由于企业号拥有强大的军需运载能力，它常常会成为敌军进攻的目标，这种威胁可能来自第二次世界大战期间的神风敢死队，也可能来自现代战争使用的杀伤力极大的远程导弹。为保护航母的安全，企业号装配有许多护航舰，装有神盾作战系统的巡洋舰，可以抵御来自空中的各种攻击和威胁。装备有轻型武器和鱼雷的快速军舰，可以为航母抵御所有来自敌军的导弹攻击。导弹驱逐舰可以防御空袭，同时也是敌军潜艇的死敌。